本書以藥物結構優化研究中的設計策略和經驗性規則為核心，結合代表性的新藥研究案例，系統論述藥物結構優化的原理、方法、技術和應用案例。在第一版基礎上增加了100 余個藥物結構優化案例，深入闡述了基團替換、骨架躍遷、基團添加、結構簡化、分子雜交、構象限制等藥物結構優化設計策略，以及前藥設計策略和老藥二次研發策略；總結了理化性質經驗規則，包括全球上市小分子及中止藥物數據庫構建、熔點規則、分子量規則、脂水分配系數規則、酸堿解離常數規則、芳香環/非芳香環數目分布規則、常見官能團分布規則、非碳氫原子數在非氫總原子數的占比率規則等。 本書可供有機化學和新藥研發的研究生和科研工作者參考。
新藥研發主要有兩種策略：一是針對新靶點研發首創類藥物；二是在首創類藥物的基礎上進行結構優化，研發在藥效、藥代或者毒理性質等方面有改進的模仿型藥物）。研制模仿性藥物是我國現階段新藥創制的主流模式。然而，本書上一版是國內外較早的系統介紹藥物結構優化的著作。 本書以藥物結構優化研究中的設計策略和經驗性規則為核心，結合代表性的新藥研究案例，系統介紹了原理、方法、技術和應用。可直接用于指導原創新藥先導化合物的結構優化，對于研制原創性藥物也同樣具有很好的參考價值。本書的特點主要有： （1）作者團隊具有較高的學術水平和新藥研發經驗 上海海軍軍醫大學藥學院教授盛春泉和華東理工大學藥學院教授李劍，兩位作者均承擔過國家重大新藥創制等多項國家科研項目，并發表了大量的研究論文和邀請綜述，均具有豐富的新藥創制經驗。本書大量的新藥研究案例和經驗規則來源于作者本人的學術成果。 （2）內容系統全面 是一本以藥物結構優化為切入點的學術著作，從藥物分子的微觀結構和宏觀性質入手，系統介紹了結構優化基本策略和藥物理化性質經驗規則。 （3）兼具學術前沿性和實用性 注重引入文獻中的新技術和新案例，反映了本領域的學術前沿。新藥研發案例注重代表性和新穎性，很多案例選自藥物化學重要期刊的新文獻。新版圖書增加了100多個新藥研發案例，增加了前藥設計策略和老藥二次開發兩個章節。 （4）本書反映了我國在藥物結構優化方面的研究成果。 （5）系統、新穎的經驗規則總結 藥物理化性質是否合理是決定新藥能否上市的重要因素，本書收集了目前zui大的上市藥物庫來進行藥物理化性質的分析，并對上市藥物中熔點、代表性官能團分布比例等理化性質進行了統計分析。
前言
《藥物結構優化設計策略和經驗規則》自2018年出版以來，得到了高校、科研院所和制藥公司同行的認可，已經成為新藥研發領域和藥學學科一本實用性較強的參考書。促使出版第二版的原因主要有兩個方面：一是近五年本領域和相關學科進展迅速，出現了諸多新方法、新技術和新藥研發成功案例；二是部分讀者建議本書內容可在第一版基礎上進一步豐富完善，更好地服務不同層次的讀者。
秉承第一版的系統性、實用性和前沿性的特色，第二版主要在三個方面進行了修訂。首先，新增了100余個藥物結構優化案例，均來源于藥學主流學術期刊和近年來新上市的藥物，反映了藥物結構優化領域的新進展，希望給讀者帶來更為全面的參考。其次，新增了兩個章節，分別是第8章前藥設計策略和第9章老藥二次研發策略，前者系統介紹了前藥改善藥代動力學性能的設計方法和應用于上市藥物的代表案例；后者融入了編者在老藥新靶標和新結構衍生物研發領域的探索，提出了老藥二次研發新理念。最后，新增了藥物結構優化的新方法和新技術。例如，增加了新型生物電子等排體設計、螺環藥物設計、基于分子雜交的多靶點藥物設計、基于肽類藥物的訂書肽設計等方法和技術。
化學工業出版社編輯在本書撰寫過程中給予了大力支持，筆者課題組的王蔚、涂杰、楊萬鎮、包晶瑩、周洛竹、倪帥帥、毛斐在資料收集整理、結構式繪制等方面做了大量工作。限于編者水平，本書難免存在疏漏，敬請讀者和同行批評指正，多提寶貴意見。
盛春泉 李劍
2022年12月
第一版前言
隨著社會經濟的發展和人類文明的進步，人們對健康的需求和標準越來越高。在此背景下，研發創新藥物對滿足人民群眾基本用藥需求和培育發展醫藥產業具有重要意義。然而，新藥研發是一項周期漫長、高難度、高投入、高風險、高回報的過程。新藥研發主要有兩種策略：一是針對新靶點研發首創類（first-in-class）藥物；二是在首創類藥物的基礎上進行結構優化，研發在藥效學、藥代動力學或者毒理學性質等方面有改進的模仿型藥物（me-too和me-better類藥物）。我國新藥研發基礎比較薄弱，模仿型藥物的研究和開發是我國現階段提升新藥創制水平，加速新藥產品研發的快速途徑。近幾年在國家重大新藥創制科技重大專項的支持和推動下，我國新藥研發取得了快速的發展，埃克替尼、西達苯胺、阿帕替尼等具有自主知識產權的模仿型藥物相繼上市。
藥物結構優化是研制模仿型藥物的核心環節，不僅要獲得新的知識產權，而且還要在某些方面優于原藥，這就需要研究人員具有扎實全面的知識，高超的藥物設計技巧和豐富的研究經驗。此外，藥物結構優化相關的方法、技術和規則同樣也適用于原創型新藥先導化合物的優化，對于研制原創性藥物也同樣具有重要意義。筆者長期在一線從事新藥創制的基礎研究和產品研發，在研究過程中深刻體會到藥物（先導化合物）結構優化經歷了從盲目到自覺、從偶然到必然、從幸運發現到科學設計的一個漫長的發展歷程，其中積累了極其豐富的知識和經驗，因此產生了對此進行系統總結和科學分析的想法。本書經過三年的努力編寫而成，以藥物結構優化研究中的設計策略和經驗性規則為核心，結合代表性的新藥研究案例，系統論述藥物結構優化的原理、方法、技術和應用。
本書從藥物分子的微觀結構和宏觀性質入手，系統介紹了藥物結構優化的分子設計策略和藥物理化性質的經驗規則。雖然部分方法和技術在其他專著中也有所涉及，但本書更加側重于各項方法技術在藥物結構優化中的實際應用。新藥研發案例注重代表性和新穎性，很多案例選自藥物化學權威期刊Journal of Medicinal Chemistry的最新文獻。另外，本書也引入了國內藥物化學家的最新研究成果，反映了我國在藥物結構優化領域的最新進展。本書同時也體現了作者本人對本領域的理解領悟和研究成果。鑒于在藥物開發過程中，由于候選藥物類藥性差而導致的藥物開發失敗概率占比很高，本書全面構建了迄今最大的上市小分子藥物理化性質數據庫，并對多種理化性質進行深入分析和規律歸納，尤其是一些尚未見文獻歸納的理化性質規律，比如熔點性質和特殊官能團分布等。這樣可在新藥研究的早期階段用于指導遴選、設計、優化先導化合物和候選藥物，增加新藥研發的成功率。
本書內容分為三大部分。第一部分為藥物結構優化概論，簡要介紹了新藥創制的一般過程，藥物結構優化的主要任務和總體方法策略，以及藥物結構優化過程中的方法參數；第二部分為藥物結構優化的設計策略，以大量研究案例深入闡述了基團替換、骨架躍遷、基團添加、結構簡化、分子雜交、構象限制等設計策略；第三部分為藥物理化性質經驗規則，系統介紹了全球上市小分子及中止藥物數據庫構建、熔點規則、分子量規則、脂水分配系數（lgP）規則、酸堿解離常數（pKa）規則、氫鍵受體和供體（HBA和HBD）規則、芳香環和非芳香環數目分布規則、14種常見官能團分布規則、非碳氫原子數占非氫原子數比率（R 值）規則、不同理化性質之間的關聯。盛春泉撰寫了第一部分和第二部分，李劍撰寫了第三部分。
本書希望為進一步提升我國新藥創制的研究水平和效率，推動醫藥企業增強自主研發能力和產業競爭力做些微小貢獻，希望為從事新藥研發的科研人員和在讀學生提供一本具有一定參考價值的學術專著和工具書。鑒于作者水平有限，不當與疏漏之處在所難免，敬請同行批評指正。
盛春泉，李劍
2017年10月
盛春泉，海軍軍醫大學藥學院院長，教授，博士生導師。國家杰出青年科學基金獲得者，國家萬人計劃科技創新領軍人才，青年長江學者。兼任上海市藥學會副理事長、中國細胞生物學會細胞工程和轉基因生物分會副會長、上海市藥物化學專業委員會副主任委員。擔任Journal of Medicinal Chemistry、Acta Pharmaceutica Sinica B 、ACS Infectious Disease等國際期刊編委。研究方向為抗真菌藥物、靶向蛋白降解藥物和特種藥物。作為通訊作者發表SCI學術論文160余篇，主編出版中英文學術專著4部。作為主要完成人獲中國科協求是杰出青年科學獎、國家科技進步二等獎、上海市科技進步二等獎、自然科學一等獎、藥明康德生命化學研究獎、上海市青年科技英才等獎項。 李劍，長江學者特聘教授，國家萬人計劃科技創新領軍人才，華東理工大學黨委常委、副校長。兼任國家藥典委員會委員，國家藥品注冊審評專家咨詢委員會委員，國家藥品監督管理局藥品審評中心外聘專家，中國藥學會青年工作委員會副主任委員，上海市藥物化學專業委員會副主任委員，云南省李劍專家工作站負責人。擔任Acta Materia Medica雜志副主編，Acta Pharmaceutica Sinica B和Chinese Chemical Letters等雜志編委。率先提出老藥（化藥和中草藥）二次研發理念，并建立相關技術平臺，聚焦衰老和感染相關疾病，系統開展新靶標確證和候選新藥研發。累計發表研究論文180余篇，獲國內外授權專利42項。榮獲自然科學一等獎（2019年、2022年）、上海市科技進步二等獎、華夏醫學科技二等獎等獎項。
第一部分 藥物結構優化概論 001
第1章 概述 002
1.1 新藥研究和開發的基本流程 002
1.2 新藥研究和開發的關鍵環節 003
1.2.1 靶標的發現、確證和選擇 003
1.2.2 生物學評價模型的建立與選擇 004
1.2.3 先導化合物的發現 005
1.2.4 先導化合物的優化 006
1.3 藥物（先導化合物）結構優化的方法和策略 006
1.3.1 藥物結構優化的主要任務 006
1.3.2 藥物結構優化的總體策略 007
1.4 藥物結構優化過程中的評價參數 009
1.4.1 生物活性 009
1.4.2 理化性質 009
1.4.3 藥代動力學性質 009
1.4.4 毒理學性質 010
1.4.5 評估類藥性的其他參數 010
參考文獻 012
第二部分 藥物結構優化的設計策略 015
第2章 基團替換策略 016
2.1 基團替換的基本原理和方法 016
2.1.1 結合基團的替換 016
2.1.2 結合基團位置的變化 017
2.1.3 結合基團電子性質的變化 018
2.2 基團替換的重要方法：生物電子等排 019
2.2.1 生物電子等排的基本概念和發展歷程 019
2.2.2 生物電子等排的設計策略 020
2.2.3 生物電子等排體的分類 021
2.3 經典的基團替換方法與研究案例 022
2.3.1 氫原子的生物電子等排替換方法 022
2.3.2 碳原子和烷基的生物電子等排替換方法 027
2.3.3 羥基的生物電子等排體 034
2.3.4 雜原子（氧、氮、硫）的替換 035
2.3.5 羰基的替換方法 036
2.3.6 叔胺和季銨鹽的替換方法 037
2.4 非經典的基團替換方法與研究案例 037
2.4.1 羥基 037
2.4.2 羰基 041
2.4.3 羧基 043
2.4.4 氨基酸 048
2.4.5 酰胺和酯 049
2.4.6 羥肟酸 056
2.4.7 脲和硫脲 058
2.4.8 胍和脒類 059
2.4.9 硝基 062
2.4.10 醚和砜 064
2.4.11 磷酸（酯）和焦磷酸（酯） 064
2.4.12 氧雜環丁烷 067
2.4.13 乙炔基 070
2.5 環狀基團替換方法 073
2.5.1 苯環/雜環和雜環/雜環之間的替換 073
2.5.2 環烷基替換芳環 079
參考文獻 082
第3章 骨架躍遷策略 089
3.1 骨架躍遷的定義 090
3.2 骨架躍遷的設計步驟 091
3.2.1 明確骨架躍遷設計的目的 091
3.2.2 骨架躍遷設計 091
3.2.3 合成可行性評估 091
3.2.4 最優骨架的確定 092
3.2.5 骨架上取代基的進一步優化 092
3.3 骨架躍遷方法分類 092
3.3.1 雜環的替換 092
3.3.2 環的打開和關閉 093
3.3.3 基于拓撲形狀的躍遷 094
3.4 基于計算的骨架躍遷方法 094
3.4.1 基于相似性搜索的骨架躍遷方法 094
3.4.2 基于藥效團匹配的骨架躍遷方法 095
3.4.3 基于三維構象匹配的骨架躍遷方法 096
3.5 藥物中常見的骨架結構 097
3.6 優勢骨架 137
3.7 雜環作為藥物骨架 140
3.7.1 雜環成氫鍵能力與結構優化 140
3.7.2 雜環與金屬離子配位結合 143
3.7.3 雜環在CH鍵弱相互作用中的應用 144
3.7.4 雜環的吸電子性質及其應用 148
3.8 螺環作為藥物骨架 150
3.9 骨架躍遷在結構優化中的應用實例 154
3.9.1 骨架躍遷提高生物活性 154
3.9.2 骨架躍遷克服耐藥性 158
3.9.3 骨架躍遷提高選擇性和降低毒副作用 159
3.9.4 骨架躍遷改善藥代動力學性能 162
3.9.5 骨架躍遷突破專利保護 167
參考文獻 180
第4章 基團添加策略 186
4.1 基團添加方法 186
4.1.1 基團添加的方法：延伸或拼接 187
4.1.2 基團添加需要注意的問題 187
4.2 基團添加在結構優化中的應用 188
4.2.1 三唑類抗真菌藥物的結構優化 188
4.2.2 雄激素受體調節劑的結構優化 193
4.2.3 CCR3受體拮抗劑的結構優化 195
4.2.4 結核分枝桿菌蛋白酪氨酸磷酸酯酶抑制劑的結構優化 195
4.2.5 KRAS G12C抑制劑索托雷塞的研發 196
4.2.6 PARP抑制劑尼拉帕尼的研發 197
4.2.7 PAR4拮抗劑的結構優化 198
4.2.8 DCN1抑制劑的結構優化 198
4.2.9 SMYD3抑制劑的結構優化 199
4.2.10 Keap1-Nrf2蛋白相互作用抑制劑的結構優化 200
4.3 基團添加后引起分子結合模式改變 201
4.3.1 PLK4抑制劑的結構優化 201
4.3.2 STAT3抑制劑的結構優化 202
4.3.3 葡萄糖激酶活化劑和葡萄糖激酶調控蛋白抑制劑的結構優化 203
4.4 基于片段的藥物設計 205
4.4.1 活性片段分子的發現 206
4.4.2 活性片段分子的優化 207
4.4.3 基于片段的優化設計研發抗腫瘤新藥維奈克拉 211
參考文獻 212
第5章 結構簡化策略 216
5.1 天然產物結構簡化在新藥研發中的應用案例 218
5.1.1 嗎啡的結構簡化 218
5.1.2 曲林菌素的結構簡化：地伐西匹的研發 219
5.1.3 五味子丙素的結構簡化：抗乙肝藥物雙環醇的研發 220
5.1.4 ISP-1的結構簡化：芬戈莫德的研發 221
5.1.5 星孢菌素的結構簡化：因扎妥雷的研發 222
5.1.6 古抑菌素A的結構簡化：伏立諾他的研發 223
5.2 減少環系的天然產物結構簡化策略 223
5.2.1 曲貝替定的結構簡化 223
5.2.2 刺桐生物堿的結構簡化 224
5.2.3 天然產物sampangine的結構簡化 225
5.2.4 吳茱萸堿的結構簡化 225
5.2.5 藤黃酸的結構簡化 226
5.2.6 血根堿的結構簡化 227
5.2.7 Merrilactone A的結構簡化 227
5.2.8 Pyripyropene A的結構簡化 228
5.2.9 利用多組分反應簡化抗腫瘤生物堿 229
5.2.10 利用天然產物結構分類法則簡化育亨賓 231
5.2.11 利用生物導向合成策略簡化睡茄素A 232
5.3 去除手性中心的天然產物結構簡化策略 233
5.3.1 鬼臼毒素的結構簡化 233
5.3.2 Taxuspine X的結構簡化 234
5.3.3 Cortistatin A的結構簡化 234
5.3.4 環巴胺的結構簡化 235
5.3.5 Carolacton的結構簡化 236
5.3.6 似蛇霉素的結構簡化 236
5.4 去除非必需基團 237
5.4.1 Chaetocin的結構簡化 237
5.4.2 Largazole的結構簡化 237
5.4.3 Lobatamide C的結構簡化 238
5.4.4 Caprazamycin B的結構簡化 239
5.4.5 Militarinone D的結構簡化 240
5.4.6 Migrastatin的結構簡化 240
5.5 超復雜天然產物的結構簡化 241
5.5.1 復雜天然產物Halichondrin B的結構簡化：抗腫瘤新藥艾日布林的研發 241
5.5.2 達內霉素的結構簡化 242
5.5.3 Pladienolide B的結構簡化 243
5.5.4 Bryostatin 1的結構簡化 244
5.5.5 Sanglifehrin A的結構簡化 246
5.5.6 Bistramide A的結構簡化 248
5.5.6 其他天然產物結構簡化案例 250
5.6 小分子藥物的結構簡化 253
5.6.1 通過藥物化學結構優化和簡化發現達拉非尼 254
5.6.2 通過藥物化學結構優化和簡化發現托伐替尼 256
5.6.3 Cdc7激酶抑制劑的結構簡化 258
5.6.4 SST1受體拮抗劑的結構簡化 259
5.6.5 其他小分子藥物結構簡化案例 260
參考文獻 261
第6章 分子雜交策略 269
6.1 分子雜交的概念 269
6.2 分子雜交的分類 270
6.2.1 基于配體的分子雜交 270
6.2.2 基于受體的分子雜交 272
6.3 分子雜交在藥物結構優化中的應用實例 274
6.3.1 Nocaine與莫達非尼分子雜交設計選擇性單胺-轉運蛋白抑制劑 274
6.3.2 基于結構的分子雜交設計發現高效選擇性CK2抑制劑 275
6.3.3 新型MCH1受體拮抗劑的分子雜交設計 276
6.3.4 基于結構的分子雜交構建新型吲唑類HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑 277
6.3.5 通過分子雜交構建新型抗利什曼原蟲藥物 278
6.3.6 分子雜交設計新型組胺H3受體激動劑 280
6.3.7 分子雜交設計有絲分裂激酶Nek2選擇性抑制劑 281
6.3.8 新型抗肺結核分枝桿菌藥物的分子雜交設計 282
6.3.9 由天然產物啟發，發現新型喹唑啉酮雜交體作為有效的抗利什曼蟲藥物 284
6.3.10 雜交策略用于發現一種高抗氧化活性的化合物 285
6.3.11 基于belactosin衍生物和硼替佐米的分子雜交設計發現高活性的蛋白酶體抑制劑 286
6.3.12 分子雜交設計具有廣譜抗流感活性的PA-PB1相互作用小分子抑制劑 287
6.3.13 分子雜交設計全新廣譜抗癲癇化合物 288
6.3.14 利用分子雜交設計克服門衛殘基T338M耐藥突變的酪氨酸激酶cSrc抑制劑 289
6.3.15 基于4-氨基喹啉和三苯甲基咪唑藥效團分子雜交設計新型抗瘧疾藥物 291
6.3.16 分子雜交設計端錨聚合酶抑制劑 292
6.3.17 分子雜交設計RIPK1抑制劑 293
6.3.18 分子雜交設計VEGFR-2抑制劑 293
6.3.19 分子雜交設計STING激動劑 294
6.3.20 分子雜交設計選擇性布氏錐蟲NMT抑制劑 295
6.4 分子雜交設計多靶點作用藥物 296
6.4.1 設計基于HDAC的雙靶點抑制劑 296
6.4.2 通過分子雜交構建治療阿爾茨海默病并發抑郁癥的多靶點化合物 298
參考文獻 300
第7章 構象限制策略 303
7.1 構象限制的理論基礎 304
7.2 構象分析方法 305
7.3 構象限制與生物利用度 305
7.4 肽模擬物 305
7.5 甲基在構象限制中的作用 308
7.6 二面角的優化 309
7.7 環丙基在構象限制中的作用 310
7.7.1 基于環丙基優化H3/H4受體配體 310
7.7.2 基于環丙基構象限制優化 唑烷酮類抗菌藥 312
7.7.3 基于環丙基構象限制優化BACE-1抑制劑 313
7.8 成環在構象限制中的應用 314
7.8.1 A1腺苷受體調節劑的構象限制設計 314
7.8.2 BACE-1抑制劑的構象限制設計 315
7.8.3 EGFR耐藥突變體抑制劑的構象限制設計 316
7.8.4 神經元Kv7鉀離子通道開放劑的構象限制設計 317
7.8.5 mTOR選擇性抑制劑的構象限制設計 318
7.8.6 高選擇性Mcl-1抑制劑的構象限制設計 318
7.8.7 肽類分子的成環構象限制 319
7.9 構象限制在提高藥物作用選擇性中的應用 321
7.9.1 通過側鏈構象限制設計內皮素受體B選擇性拮抗劑 321
7.9.2 基于成環構象限制設計發現高選擇性EGFR T790M突變體抑制劑 322
參考文獻 323
第8章 前藥設計策略 327
8.1 藥物作用的體內過程 327
8.2 藥物的生物轉運機制 328
8.3 藥物代謝反應 329
8.4 前藥的基本概念與設計原則 329
8.5 前藥設計方法 330
8.5.1 含羧基和羥基藥物的前藥設計 331
8.5.2 含氨基藥物的前藥設計 338
8.5.3 酰胺、酰亞胺和其他含酸性NH基團藥物的前藥設計 342
8.5.4 含磷酸基團藥物的前藥設計 344
8.5.5 脒、胍和酮的前藥設計 347
8.5.6 二次或多次前藥 347
8.6 前藥的應用 349
8.6.1 提高藥物生物利用度的前藥 349
8.6.2 增加藥物水溶性的前藥 351
8.6.3 降低藥物水溶性的前藥 352
8.6.4 延長藥物作用時間的前藥 352
8.6.5 降低藥物毒副作用的前藥 354
8.6.6 增強藥物化學穩定性的前藥 354
8.6.7 增強特定部位藥物吸收的前藥 355
8.6.8 提升靶向性的前藥 356
參考文獻 359
第9章 老藥二次研發策略 361
9.1 引言 361
9.2 老藥新用三部曲 362
9.2.1 經典老藥新用策略的局限 363
9.2.2 老藥二次研發策略是經典老藥新用策略的創新迭代 364
9.2.3 老藥二次研發策略的基本流程 365
9.3 老藥二次研發策略的兩種主要研發路徑及其案例 366
9.3.1 除老立新式老藥二次研發 366
9.3.2 留老加新式老藥二次研發 378
9.3.3 除老立新與留老加新式老藥二次研發的對照案例 380
9.4 展望 383
參考文獻 384
第三部分 藥物理化性質經驗規則 387
第10章 全球上市小分子及中止藥物數據庫構建 390
10.1 全球上市小分子藥物數據庫構建 390
10.1.1 上市小分子藥物來源及數據庫構建過程 390
10.1.2 全球上市藥物LDD數據庫分類 392
10.2 全球中止藥物數據庫構建 392
10.2.1 藥物來源及數據庫構建過程 392
10.2.2 近二十年中止藥物數據庫分類 393
參考文獻 394
第11章 熔點經驗規則 395
11.1 引言 395
11.2 上市小分子藥物熔點規則統計分析 396
11.2.1 全集藥物 396
11.2.2 口服藥物 397
11.2.3 CNS藥物和非CNS藥物 398
11.2.4 心血管、抗感染和抗腫瘤三類常見疾病治療藥物 400
11.2.5 不同集合藥物熔點分布規則對比分析 403
11.3 上市藥物和中止藥物的熔點對比分析 404
11.4 小結 407
11.5 熔點經驗規則 407
參考文獻 408
第12章 分子量經驗規則 409
12.1 引言 409
12.2 文獻已報道的分子量經驗規則 409
12.2.1 Lipinski五規則 409
12.2.2 類先導三規則 410
12.2.3 其他非典型分子量規則研究 411
12.2.4 CNS藥物分子量規則 413
12.2.5 上市藥物與處于臨床不同發展階段及中止藥物分子量差異 414
12.3 LDD上市藥物庫分子量經驗規則分析 415
12.3.1 全集藥物 415
12.3.2 口服藥物 416
12.3.3 CNS藥物 417
12.3.4 心血管、抗感染和抗腫瘤三類常見藥物 418
12.4 上市藥物和中止藥物的分子量對比分析 420
12.5 小結 422
12.6 分子量經驗規則 423
參考文獻 423
第13章 脂水分布系數（lgP）經驗規則 424
13.1 引言 424
13.2 文獻已報道的lgP經驗規則 425
13.3 LDD上市藥物庫lgP經驗規則分析 425
13.3.1 全集藥物 426
13.3.2 口服藥物 427
13.3.3 CNS藥物 428
13.3.4 心血管藥物 428
13.3.5 抗感染藥物 429
13.3.6 抗腫瘤藥物 430
13.4 小結 431
13.5 lgP經驗規則 431
參考文獻 432
第14章 酸堿解離常數（pKa）經驗規則 433
14.1 引言 433
14.2 文獻已報道的pKa經驗規則 434
14.3 LDD上市藥物庫pKa經驗規則分析 435
14.3.1 全集藥物 435
14.3.2 口服藥物 435
14.3.3 CNS藥物 436
14.3.4 心血管藥物 437
14.3.5 抗感染藥物和抗腫瘤藥物 437
14.4 小結 438
14.5 pKa經驗規則 439
參考文獻 439
第15章 氫鍵受體和供體（HBA和HBD）經驗規則 440
15.1 引言 440
15.2 文獻已報道的HBA/HBD數目經驗規則 441
15.3 LDD上市藥物庫HBD/HBA經驗規則分析 442
15.3.1 全集藥物 442
15.3.2 口服藥物 444
15.3.3 CNS藥物 445
15.3.4 心血管藥物 446
15.3.5 抗感染藥物 447
15.3.6 抗腫瘤藥物 449
15.4 小結 450
15.5 HBA/HBD經驗規則 451
參考文獻 451
第16章 芳香環和非芳香環數目經驗規則 453
16.1 引言 453
16.2 文獻已報道的環系結構經驗規則 454
16.3 LDD上市藥物庫芳香環/非芳香環數目經驗規則分析 456
16.4 小結 460
16.5 芳香環/非芳香環數目經驗規則 460
參考文獻 461
第17章 14種常見官能團經驗規則 462
17.1 引言 462
17.2 文獻已報道的官能團經驗規則 463
17.3 LDD上市藥物庫官能團經驗規則分析 463
17.3.1 按集合分類統計分析 464
17.3.2 按官能團分類統計分析 468
17.4 小結 471
17.5 官能團經驗規則 472
參考文獻 473
第18章 非碳氫原子數占非氫原子數比率（R值）經驗規則 474
18.1 引言 474
18.2 文獻已報道的藥物分子元素組成經驗規則 475
18.3 LDD上市藥物庫R值經驗規則分析 475
18.3.1 全集藥物 475
18.3.2 口服藥物 476
18.3.3 CNS藥物 477
18.3.4 心血管藥物 478
18.3.5 抗感染藥物 478
18.3.6 抗腫瘤藥物 479
18.4 小結 480
18.5 R值經驗規則 481
參考文獻 481
索引 482
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