第1章緒論1
1.1化學(xué)制藥工藝學(xué)的研究對(duì)象和內(nèi)容1
1.1.1化學(xué)制藥技術(shù)的含義及特點(diǎn)1
1.1.2化學(xué)制藥工藝技術(shù)的內(nèi)容1
1.1.3學(xué)習(xí)本課程的要求和方法2
1.2化學(xué)制藥工業(yè)的特點(diǎn)及其在化學(xué)工業(yè)中的地位2
1.2.1化學(xué)制藥工業(yè)的特點(diǎn)2
1.2.2化學(xué)制藥工業(yè)在化學(xué)工業(yè)中的地位3
1.3世界制藥業(yè)的發(fā)展現(xiàn)狀3
1.3.1世界制藥工業(yè)的現(xiàn)狀和特點(diǎn)3
1.3.2化學(xué)制藥工業(yè)的發(fā)展趨勢(shì)6
1.3.3我國(guó)化學(xué)制藥工業(yè)的發(fā)展前景9
課后練習(xí)9
奮進(jìn)中國(guó)中國(guó)力量——醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展70年10
第2章藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)12
2.1藥物合成工藝路線設(shè)計(jì)的基本內(nèi)容13
2.2藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)方法14
2.2.1追溯求源法14
2.2.2分子對(duì)稱法17
2.2.3類型反應(yīng)法18
2.2.4模擬類推法19
2.2.5文獻(xiàn)歸納法22
2.2.6光學(xué)異構(gòu)藥物的拆分法25
2.2.7藥物晶型的鑒別解析26
課后練習(xí)28
奮進(jìn)中國(guó)化學(xué)制藥的創(chuàng)新時(shí)代30
第3章藥物合成工藝路線的優(yōu)化32
3.1工藝路線的選擇依據(jù)32
3.1.1化學(xué)反應(yīng)的類型32
3.1.2原輔料的供應(yīng)及來源34
3.1.3合成步驟及收率計(jì)算34
3.1.4單元反應(yīng)的次序安排35
3.1.5安全生產(chǎn)和環(huán)境保護(hù)36
3.1.6反應(yīng)條件與設(shè)備36
3.2工藝路線的改造和新反應(yīng)、新技術(shù)的應(yīng)用37
3.2.1工藝路線的改革37
3.2.2修改合成路線，縮短反應(yīng)步驟39
3.2.3新反應(yīng)、新技術(shù)的應(yīng)用39
課后練習(xí)44
知識(shí)拓展確定化學(xué)藥物殘留溶劑時(shí)需要考慮的問題45
第4章影響化學(xué)藥物合成的因素46
4.1反應(yīng)物的濃度與配料比46
4.1.1基元反應(yīng)46
4.1.2二級(jí)反應(yīng)46
4.1.3零級(jí)反應(yīng)47
4.1.4可逆反應(yīng)47
4.1.5平行反應(yīng)48
4.1.6合適配料比的選擇49
4.1.7加料順序的選擇50
4.1.8加料的持續(xù)時(shí)間和溫度的選擇50
4.1.9理想試劑的選擇51
4.1.10合成中試劑的危害評(píng)估51
4.2反應(yīng)溫度52
4.3壓力54
4.4溶劑55
4.4.1溶劑的分類55
4.4.2溶劑對(duì)藥物合成反應(yīng)的影響55
4.4.3重結(jié)晶用溶劑57
4.4.4反應(yīng)溶劑的選擇59
4.4.5反應(yīng)溶劑的替換60
4.5催化劑61
4.5.1催化作用的基本特征61
4.5.2催化劑的活性與影響活性的因素62
4.5.3藥物合成中常用的酸堿催化劑63
4.6攪拌63
4.6.1攪拌的目的64
4.6.2攪拌的要求64
4.6.3攪拌器的類型64
4.6.4攪拌器的選擇65
4.7原料、中間體的質(zhì)量控制66
4.8反應(yīng)終點(diǎn)的控制66
4.9設(shè)備因素67
4.10藥物合成工藝后處理過程67
4.11中間體的研究及質(zhì)量控制70
4.12工藝研究中的幾個(gè)問題71
課后練習(xí)72
知識(shí)拓展離子液體73
第5章中試技術(shù)與崗位操作法75
5.1中試開發(fā)基本方法76
5.1.1逐級(jí)經(jīng)驗(yàn)放大法76
5.1.2數(shù)學(xué)模型方法76
5.2小試應(yīng)該完成的內(nèi)容76
5.3中試試驗(yàn)應(yīng)具備的條件77
5.4中試放大的研究任務(wù)77
5.5中試和試生產(chǎn)的準(zhǔn)備工作及應(yīng)注意的問題78
5.5.1設(shè)備的選擇和工藝管路的改造78
5.5.2中試或試生產(chǎn)投料前的準(zhǔn)備78
5.5.3生產(chǎn)過程的注意事項(xiàng)79
5.5.4安全問題80
5.5.5中試及試生產(chǎn)與正常生產(chǎn)的區(qū)別80
5.6生產(chǎn)工藝規(guī)程和崗位操作法80
5.6.1原料藥生產(chǎn)工藝規(guī)程81
5.6.2原料藥崗位操作法84
5.6.3編制86
課后練習(xí)86
奮進(jìn)中國(guó)傳統(tǒng)與現(xiàn)代相結(jié)合，全球一類原創(chuàng)新藥——阿可拉定87
第6章化學(xué)制藥與安全生產(chǎn)88
6.1化學(xué)制藥生產(chǎn)工藝過程安全的基本要求89
6.2物料性質(zhì)及安全設(shè)計(jì)的要求和措施89
6.2.1化學(xué)物質(zhì)的分類89
6.2.2安全設(shè)計(jì)的要求和措施90
6.2.3防止生產(chǎn)工藝危害的一般措施91
6.2.4泄壓裝置與穩(wěn)定裝置93
6.2.5壓力容器分類94
6.2.6壓力容器上的安全裝置94
6.3典型化學(xué)制藥反應(yīng)過程安全技術(shù)96
6.3.1氧化反應(yīng)97
6.3.2還原反應(yīng)97
6.3.3硝化反應(yīng)98
6.3.4磺化反應(yīng)99
6.3.5氯化反應(yīng)99
6.3.6裂解反應(yīng)100
6.3.7聚合反應(yīng)100
6.4制藥過程單元運(yùn)行安全技術(shù)101
6.4.1加熱過程101
6.4.2冷卻過程102
6.4.3加壓過程102
6.4.4負(fù)壓操作102
6.4.5冷凍過程102
6.4.6物料輸送102
6.4.7熔融過程103
6.4.8干燥過程103
6.4.9蒸發(fā)與蒸餾過程103
6.5化學(xué)制藥工藝參數(shù)安全控制104
6.6化學(xué)制藥的裝置運(yùn)轉(zhuǎn)安全設(shè)計(jì)106
6.6.1操作運(yùn)行安全106
6.6.2運(yùn)轉(zhuǎn)檢查106
6.7裝置停車安全107
6.7.1正常停車107
6.7.2緊急停車107
6.7.3緊急停車訓(xùn)練107
6.7.4緊急停車處理108
6.8化學(xué)制藥裝置停車及停車后的安全處理108
6.9安全生產(chǎn)的幾種防護(hù)措施109
6.9.1防毒109
6.9.2防火防爆109
課后練習(xí)110
知識(shí)拓展識(shí)別危險(xiǎn)化學(xué)品的標(biāo)志(數(shù)字代表危險(xiǎn)化學(xué)品的分類)111
第7章化學(xué)制藥與環(huán)境保護(hù)113
7.1環(huán)境保護(hù)的重要性113
7.2防治污染的方針政策114
7.3化學(xué)制藥廠污染的特點(diǎn)和現(xiàn)狀114
7.4防治污染的主要措施115
7.4.1開發(fā)和采用綠色生產(chǎn)工藝115
7.4.2循環(huán)套用118
7.4.3綜合利用119
7.4.4改進(jìn)生產(chǎn)設(shè)備，加強(qiáng)設(shè)備管理120
7.5廢水的處理120
7.5.1廢水的污染控制指標(biāo)120
7.5.2廢水處理的基本方法123
7.5.3廢水的生物處理法123
7.5.4好氧生物處理法125
7.6各類制藥廢水的處理133
7.6.1含懸浮物或脂體的廢水133
7.6.2酸堿性廢水134
7.6.3含無機(jī)物廢水134
7.6.4含有機(jī)物廢水134
7.7廢氣的處理135
7.7.1含塵廢氣的處理135
7.7.2含無機(jī)物廢氣的處理137
7.7.3含有機(jī)物廢氣的處理139
7.8廢渣的處理142
7.8.1回收和綜合利用142
7.8.2廢渣的處理143
課后練習(xí)145
知識(shí)拓展殘留溶劑水平表示方法 147
第8章對(duì)乙酰氨基酚的制備148
8.1對(duì)乙酰氨基酚合成路線設(shè)計(jì)149
8.1.1以對(duì)硝基苯酚鈉為原料的合成路線設(shè)計(jì)149
8.1.2以苯酚為原料的合成路線設(shè)計(jì)149
8.1.3以硝基苯為原料的合成路線設(shè)計(jì)150
8.2合成路線比較152
8.3對(duì)硝基苯酚為原料的制備工藝152
8.3.1對(duì)亞硝基苯酚的制備152
8.3.2對(duì)氨基苯酚的制備154
8.4硝基苯為原料的制備工藝155
8.4.1加氫還原制備工藝155
8.4.2電解還原制備工藝156
8.5對(duì)硝基苯酚鈉為原料的制備工藝156
8.5.1對(duì)硝基苯酚的制備156
8.5.2對(duì)氨基苯酚的制備156
8.6對(duì)乙酰氨基酚的制備過程158
8.6.1制備工藝原理158
8.6.2制備工藝過程158
8.6.3對(duì)乙酰氨基酚的收率計(jì)算159
課后練習(xí)160
奮進(jìn)中國(guó)崛起的中國(guó)醫(yī)藥企業(yè)160
第9章布洛芬的制備161
9.1布洛芬合成工藝設(shè)計(jì)162
9.1.1以異丁苯為原料的合成工藝路線設(shè)計(jì)162
9.1.2以乙苯為原料的合成路線設(shè)計(jì)162
9.1.3以異丁基苯乙酮為原料的合成方法163
9.1.4目前國(guó)內(nèi)采用的合成路線163
9.2布洛芬制備工藝過程164
9.2.14-異丁基苯乙酮的合成164
9.2.22-(4-異丁苯基)丙醛的合成165
9.2.3布洛芬的合成166
課后練習(xí)169
知識(shí)拓展藥物貯存的要求170
第10章萘普生的制備171
10.1萘普生合成路線選擇172
10.1.1以6-甲氧基-2-乙酰萘為原料的合成路線設(shè)計(jì)172
10.1.2以6-甲氧基-2-丙酰萘為原料的合成路線設(shè)計(jì)174
10.1.3以6-甲氧基-2-溴萘為原料的合成路線設(shè)計(jì)175
10.1.4以2-甲氧基萘為原料的合成路線設(shè)計(jì)176
10.2(±)-萘普生的拆分177
10.2.1有擇結(jié)晶法177
10.2.2生物酶法177
10.2.3色譜分離法177
10.2.4非對(duì)映異構(gòu)體結(jié)晶拆分法177
10.3萘普生的不對(duì)稱合成177
10.3.1分子內(nèi)的不對(duì)稱誘導(dǎo)合成178
10.3.2不對(duì)稱催化合成178
10.4萘普生制備工藝過程180
10.4.11-氯-2-甲氧基萘的制備180
10.4.21-(5-氯-6-甲氧基-2-萘基)丙-1-酮的制備180
10.4.32-溴-1-(5-氯-6-甲氧基-2-萘基)丙-1-酮的制備182
10.4.45,5-二甲基-2-(1-溴乙基)-2-(5-氯-6-甲氧基-2-萘基)-1,3-二氧己環(huán)的制備183
10.4.5(±)-萘普生的制備183
10.4.6萘普生的制備186
10.5原輔材料的制備、綜合利用與“三廢”治理187
10.5.1拆分劑葡辛胺的制備187
10.5.2綜合利用與“三廢”治理187
課后練習(xí)187
知識(shí)拓展藥品的不良反應(yīng)188
第11章賽萊克西的制備189
11.1合成路線設(shè)計(jì)與選擇190
11.1.11-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟丁烷-1,3-二酮的合成190
11.1.24-［5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基］苯磺酰胺的合成190
11.2賽萊克西制備工藝192
11.2.1對(duì)甲基苯乙酮的制備193
11.2.21-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟丁烷-1,3-二酮的制備194
11.2.34-［5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基］苯磺酰胺的制備194
11.3原輔材料的制備、綜合利用與“三廢”處理195
11.3.1三氟乙酸乙酯的制備195
11.3.2綜合利用195
11.3.3“三廢”治理195
課后練習(xí)195
知識(shí)拓展新藥的研發(fā)過程196
第12章醋酸阿比特龍的合成197
12.1醋酸阿比特龍的合成路線198
12.1.1以醋酸去氫表雄酮為起始原料的合成路線198
12.1.2以去氫表雄酮為起始原料的合成路線198
12.1.3以3β-乙酰基去氫皮質(zhì)酮為起始原料的合成路線199
12.2合成方法工藝與過程199
12.2.1合成化合物B199
12.2.2合成化合物C200
12.2.3合成化合物D202
12.2.4合成化合物E203
12.2.5化合物E的精制203
課后練習(xí)203
知識(shí)拓展藥物中的雜質(zhì)204
第13章維生素C的制備205
13.1維生素的分類205
13.2維生素C205
13.3維生素C的合成路線設(shè)計(jì)與選擇206
13.3.1萊氏法207
13.3.2兩步發(fā)酵法207
13.3.3全化學(xué)合成法207
13.3.4其他方法207
13.4萊氏法制備維生素C208
13.4.1D-山梨醇的制備208
13.4.2L-山梨糖的制備208
13.4.32,3,4,6-雙丙酮基-L-山梨糖(雙丙酮糖)的制備209
13.4.42,3,4,6-雙丙酮基-L-2-酮基-古龍酸的制備210
13.4.5粗品維生素C的制備210
13.4.6粗品維生素C的精制211
13.5兩步發(fā)酵法生產(chǎn)維生素C211
13.5.12-酮基-L-古龍酸微生物發(fā)酵液的制備211
13.5.22-酮基-L-古龍酸的制備213
13.5.3粗品維生素C的制備213
13.5.4粗品維生素C的精制214
13.6萊氏法和兩步發(fā)酵法的工藝比較215
13.7生產(chǎn)中維生素C收率的計(jì)算216
課后練習(xí)216
奮進(jìn)中國(guó)零的突破，僅僅是開始——澤布替尼217
第14章半合成青霉素和頭孢菌素的制備218
14.1半合成青霉素218
14.1.1半合成青霉素的分類218
14.1.2半合成青霉素的制備方法219
14.2半合成青霉素的制備219
14.2.16-氨基青霉烷酸的制備219
14.2.2半合成青霉素的制備方法221
14.3半合成頭孢菌素的制備222
14.3.17-氨基頭孢霉烷酸的制備222
14.3.2頭孢菌素Ⅳ的制備223
14.4“三廢”的治理措施227
課后練習(xí)228
知識(shí)拓展生物制品與生化藥物228
附錄230
附錄1常用溶劑沸點(diǎn)、溶解性以及毒性230
附錄2氣體適用的干燥劑233
附錄3液體適用的干燥劑234
附錄4藥物合成過程中常用干燥劑235
附錄5常用符號(hào)和縮略語(yǔ)235
附錄6藥物中常見殘留溶劑及其限度237
附錄7化學(xué)原料藥物常用儀器檢測(cè)方法238
參考文獻(xiàn)247
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