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本書主要介紹十六元大環內酯抗生素查爾霉素和阿德加霉素的生物合成機制研究過程與結果，尤其是其結構中的查爾糖和阿德加糖的生物合成機制研究。 首先歸納總結了常見的天然十六元大環內酯化合物的研究現狀、天然糖基生物合成機制研究及其在天然產物糖基化修飾中的應用現狀。然后細致介紹了查爾霉素和阿德加霉素生物合成基因簇的發現和生物合成途徑的推測， 以及在查爾糖生物合成途徑中首次發現以 4-脫氧糖為作用底物的 TylF 家族O-甲基轉移酶， 在阿德加糖生物合成中一種全新的碳酸酯生物合成機制的發現過程與相關研究成果。 本書對從事放線菌天然產物（尤其是大環內酯類化合物） 生物合成研究的相關人員有一定的參考價值和借鑒意義。

本書稿是首次以糖的生物合成為研究對象的專著，其中有一些較高研究價值的科學發現，能一定程度填補該研究領域的空白。本專著對天然藥物化學、合成生物學、微生物學和藥物化學等相關專業的學生和研究人員具有較高的參考價值。

糖基化修飾對天然產物的生物活性至關重要，可改變化合物的水溶性以及與靶點的直接結合方式和結合位點。因此糖基化修飾一直以來都是新藥開發中的重要結構修飾方法。十六元大環內酯類抗生素由十六元大環內酯骨架和一定數量的糖基構成，是抗生素的重要組成部分，可是其作用被更為著名的十四元大環內酯類（紅霉素類）抗生素所遮蔽。因此該類型抗生素主要作為獸藥使用，只有很少一部分成功用于人類臨床治療，但相對于十四元大環內酯抗生素，十六元大環內酯顯示出一定的優勢：具有更好的胃腸耐受性、更低的耐藥性發生率以及通過肽隧道的延伸達到允許額外的相互作用實現對某些耐藥菌株的活性等。
本研究以兩種伴生的十六元大環內酯查爾霉素和阿德加霉素為研究對象，主要闡明其中特殊糖基的生物合成機制。查爾霉素和阿德加霉素是兩類具有相同十六元大環內酯環骨架的大環內酯抗生素，兩者的主要差異在于內酯環C-5位取代的糖基不同：查爾霉素為查爾糖（D-chalcose），阿德加霉素為阿德加糖（D-aldgarose）或脫碳酸酯阿德加糖（decarbohydrate D-aldgarose）。查爾霉素的生物合成基因簇早前已被發現，其十六元大環內酯骨架和C-20位連接的阿洛糖（D-mycinose）的生物合成途徑已被闡明，而查爾糖和阿德加糖的生物合成機制尚不明確。
本研究通過全基因組測序找到了與已報道查爾霉素生物合成基因簇高度一致的基因簇，然后通過基因信息分析以及基因敲除與回補實驗，在該基因簇的下游發現了9個基因（almCⅠ～almDⅢ）與阿德加霉素合成有關，證實了兩者由同一基因簇合成，同時也解釋了查爾霉素和阿德加霉素總是相伴而生的根本原因。本研究同時利用基因敲除與回補實驗，結合體外酶催化實驗闡明了查爾糖和阿德加糖的生物合成途徑。其中阿德加糖結構中碳酸酯合成機制為一全新的碳酸酯合成機制，本研究利用免疫共沉淀的方法證實與阿德加糖結構中碳酸酯合成相關的4個蛋白（AlmUⅡ～AlmUⅤ）以復合體的形式發揮作用。
本研究闡明了兩種新糖基的生物合成途徑，為利用組合生物合成實現化合物糖基化修飾提供了兩個新的可用糖基，尤其是在大環內酯類抗生素的結構改造中適用性更強；并發現了一種全新的碳酸酯生物合成機制。
本課題來源于暨南大學藥學院胡丹研究員的國家自然科學基金青年項目一種罕見支鏈糖阿德加糖的生物合成機制研究及其應用（81302673），也是著者唐小龍博士期間的研究課題，本研究由著者唐小龍及其協助指導的兩位暨南大學藥學院碩士生代萍和王巧珍共同完成。本書由唐小龍、安亞楠共同整理而成。
本書得到重慶市科技局自然科學基金（cstc2020jcyj-msxmX0849）、重慶文理學院引進人才項目（R2021SYX05和R2018SCH10）以及重慶文理學院學術專著出版資助等經費共同資助。由于著者學識水平所限，書中難免有不足之處，望讀者批評指正。

唐小龍
2022年初夏

無

1 緒論 001
1.1十六元大環內酯類抗生素的生物合成研究現狀 002
1.2糖的生物合成及在天然產物改造中的應用研究現狀 015

2 Streptomyces sp.HK-2006-1主要代謝產物分離鑒定及遺傳轉移系統的建立 034
2.1Streptomyces sp.HK-2006-1主要代謝產物分離鑒定 035
2.2Streptomyces sp.HK-2006-1遺傳轉移系統的建立 043
2.3小結 046

3 阿德加霉素和查爾霉素生物合成基因簇的鑒定及邊界的確定 048
3.1阿德加霉素類化合物和查爾霉素類化合物由同一基因簇合成 049
3.2全基因組測序 051
3.3基因簇邊界的確定 055
3.4小結 059

4 阿德加霉素和查爾霉素生物合成基因簇基因功能分析及生物合成途徑推測 060
4.1阿德加霉素類化合物和查爾霉素類化合物聚酮母核生物合成途徑推測 061
4.2內酯環骨架后修飾推測 063
4.3脫氧糖生物合成途徑推測 064
4.4脫氧糖與大環內酯母核組裝 067
4.5阿德加霉素和查爾霉素合成相關調節基因和抗性基因 068
4.6小結 069

5 阿德加霉素和查爾霉素生物合成基因簇中關鍵基因的功能研究 070
5.1阿德加霉素和查爾霉素生物合成分支基因的確定 071
5.2查爾糖3-酮基還原基因的確定 076
5.3糖基轉移酶基因almTⅠ的敲除驗證 078
5.4小結 080

6 查爾糖3位甲基化酶的鑒定與功能研究 082
6.1查爾糖3位甲基化基因的確定 083
6.2查爾糖3位甲基化酶基因almCⅡ功能的體外研究 091
6.3新產化合物7和8的抗菌活性檢測 097
6.4小結 098

7 阿德加糖碳酸酯生物合成機制研究 102
7.1阿德加糖五元碳酸酯環的形成是一種后修飾作用 103
7.2喂養實驗鎖定與阿德加糖五元碳酸酯環形成相關的基因范圍 104
7.3與五元碳酸酯環形成相關的基因的敲除驗證 106
7.4阿德加糖五元碳酸酯環生物合成相關基因底物喂養實驗 112
7.5S.coelicolor系統：免疫共沉淀驗證蛋白復合體 114
7.6pTNT/S.lividans蛋白質高表達系統 116
7.7化合物9的分離及結構鑒定 129
7.8小結 132

附錄 135

參考文獻 148